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Mecanismo de acción y papel de

los receptores muscarínicos M3

La acetilcolina es el primer neurotransmisor que determina la contracción
vesical24 durante la micción normal. Actúa sobre diversos receptores nicotínicos
y muscarínicos dentro de la vejiga y a lo largo del eje nervioso involucrado
en la micción.

Hay 5 tipos de receptores muscarínicos, abreviados como M1, M2, M3, M4 y
M5 25.

La mayor evidencia pone de manifiesto que los receptores M3 son los que expresa
el músculo liso del detrusor en la vejiga y que generan la contracción normal durante
la micción.

El detrusor humano expresa predominantemente receptores M2 y la contracción
se considera una unión entre la acetilcolina y el receptor M3. Los receptores M1 se
requieren para procesar la información entre el hipocampo y la corteza cerebral; y los receptores M2, para el funcionamiento de la memoria, la flexibilidad del comportamiento y la plasticidad del aprendizaje, con lo cual es posible que la memoria y otros aspectos cognitivos sean afectados por fármacos que bloqueen estos receptores.

Por otro lado, el boqueo de los autorreceptores M2 mejora la transmisión colinérgica
y optimiza la memoria.

El hecho de que la acetilcolina actúe sobre los receptores M1 y M2 aumenta ciertos
aspectos del aprendizaje y la memoria, y sustenta el uso de inhibidores de la colinesterasa, como el donepesil, en los pacientes con demencias y trastornos mnésicos.

De particular interés es que el estrógeno modula la función colinérgica en
el cerebro y se cree que evita el deterioro cognitivo.

Las aminas terciarias, como oxibutinina, propantelina, hioscina y escopolamina,
ingresan rápidamente en el líquido cefalorraquídeo. Por su parte, las
aminas cuaternarias, como detrospiun, no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Se ha demostrado que la oxibutinina y la tolterodina afectan el área cognitiva
y el sueño en los seres humanos y en otros animales, lo cual no parece ocurrir
con la darifenacina.
Si un antimuscarínico M3 selectivo, como la darifenacina, puede o no utilizarse
en pacientes con demencias o que reciben donepesil es un aspecto que
resta investigar.

Una ventaja de los antagonistas de los M3 es la falta de efecto cardíaco.
En un estudio reciente que usó músculo detrusor humano, la darifenacina
primero inhibe el carbacol (agonista muscarínico) induciendo la contracción por
inhibición de la entrada de los canales del calcio sensibles a la nifedipina, en lugar
del calcio liberado de los depósitos intracelulares26.

Estos hallazgos ponen de manifiesto que la contracción vesical por activación
de los receptores M3 cuenta principalmente con Ca++ extracelular.

Estudios in vitro que utilizaron receptores recombinantes muscarínicos humanos
expresados en ovocitos mostraron que la darifenacina tiene una afinidad
por los receptores M3 mucho mayor que el resto, en comparación con oxibutinina,
tolteradina, solifenacina y trospium.

Tiene metabolismo hepático a través del citocromo P450 y sus enzimas. Su
vida media es de 12 horas, si bien en los pacientes con metabolismo alterado
puede llegar hasta las 20 horas, al igual que en los que padecen trastornos renales.

Debe utilizarse con cuidado en los enfermos que reciben antidepresivos tricíclicos
dado que disminuye la ventana terapéutica.

Figura 14. Selectividad de la darifenacina para los receptores M3/M2 en comparación con otros antimuscarínicos.

Tabla 9.

1 Con o sin alimentos.
2 Fundamentalmente por la CYP3A4 en los sujetos con menor actividad de CYP2D6.
3 En personas con mayor actividad de CYP2D6.
4 En pacientes con menor actividad de CYP2D6

Se realizaron varios estudios con darifenacina que incluyeron un total de
7 000 pacientes con dosis diferentes de 3.75, 7.5, 15 y 30 mg para medir su eficacia
en la hiperactividad del detrusor y en la micción de urgencia.

Los tratamientos fueron de 12 semanas, luego de un período de descanso farmacológico
de 2 semanas.
En las 12 semanas de tratamiento los pacientes llevaron un registro en un
diario de 7 días de la disminución de los episodios de urgencia miccional. La reducción
de los episodios fue de 68% a 71% frente a 22% a 28% del placebo.

Figura 15. Análisis combinado de estudios de fase III que compararon la darifenacina con el placebo en los episodios de incontinencia.

Al poco tiempo de iniciado el tratamiento se observó una disminución brusca
de más del 40% de los episodios de urgencia miccional en el grupo placebo y se
determinó que el uso y la concientización mediante el registro diario lograron el
denominado “efecto de entrenamiento vesical”.

Una de las ventajas de la darifenacina es su dosis flexible, ya que más del 68%
de sus usuarios tuvieron efectos colaterales leves, pero absolutamente tolerables,
aun aumentando la dosis.

Los efectos colaterales más frecuentes fueron sequedad
de la boca y estreñimiento, pero el incremento de la dosis no fue directamente
proporcional a los efectos adversos, lo que sugiere que estos productos tienen
una rápida metabolización, por lo que no hay acumulación ni efectos indeseables.

Quizá uno de los trabajos más importantes en cuanto a los efectos adversos es
el de Kay y colaboradores que concluye que la oxibutinina produce un deterioro en
el área cognitiva que equivale a 10 años de edad cerebral, con pérdida de la capacidad
de reconocimiento y de la memoria, por lo que su uso debe ser revalorado27.

Además, el fármaco tiene menor eficacia en los pacientes añosos.
Otro trabajo, de Cardozo y colaboradores, definió el término warning time o
“tiempo de alarma”, que es el tiempo de advertencia desde el momento de la
primera sensación de urgencia miccional voluntaria hasta la llegada al cuarto de
baño.

Este el primer estudio que evaluó el tiempo de advertencia, el cual puede ser
importante para las personas con síntomas asociados con la hiperactividad vesical.
La darifenacina incrementa todos los tiempos de alarma en comparación con
el placebo, otorga un mayor lapso para alcanzar el baño y permite evadir la experiencia
embarazosa de la incontinencia28.

Por otro lado, Zinner y colaboradores publicaron hace poco un estudio realizado
en 497 pacientes que estaban insatisfechas con el tratamiento previo, ya
sea con oxibutinina o tolterodina. Tras un descanso farmacológico de 2 semanas
se instauró un tratamiento con darifenacina en dosis de 7.5 y 15 mg. Se observó
una mejoría sintomática y de los puntajes de incontinencia, así como del grado
de satisfacción de las pacientes.

Figura 16. Mejoría luego de 12 semanas de tratamiento con darifenacina.